Forschende des Labors von Nobelpreisträger David Baker an der University of Washington haben mittels künstlicher Intelligenz neuartige Proteasen entwickelt. Diese Enzyme sind in der Lage, Proteine gezielt an spezifischen Stellen zu spalten, was die herkömmliche evolutionäre Entwicklung von Proteinen zur Spaltung stabiler Peptidbindungen abkürzt. Die Wirksamkeit der so konstruierten Proteine wurde bereits demonstriert, indem sie Proteine, die mit neurologischen Erkrankungen assoziiert sind, erfolgreich durchtrennten.
Hintergrund der Proteinspaltung
Proteine bestehen aus Aminosäuren, die durch sogenannte Peptidbindungen miteinander verknüpft sind. Diese Bindungen sind extrem stabil und haben eine geschätzte Halbwertszeit von mehreren hundert Jahren. In der Natur werden sie jedoch durch spezialisierte Enzyme, sogenannte Proteasen, effizient gespalten. Diese Enzyme sind in Organismen weit verbreitet und spielen eine zentrale Rolle beim Abbau von Proteinen.
KI-gestützter Designprozess
Die Forschenden nutzten zwei Haupttypen von Proteasen als Ausgangspunkt für ihre KI-Designs: eine Zinkprotease aus dem Verdauungssystem von Flusskrebsen und eine Cysteinprotease aus Hefe. Mit Hilfe von KI-Design-Tools wie RFdiffusion2 und ProteinMPNN wurde der katalytische Kern dieser Proteasen isoliert und der verbleibende Teil des Proteins neu entworfen. RFdiffusion2 generierte das Grundgerüst des Enzyms unter Berücksichtigung der Position der katalytisch aktiven Aminosäuren und der Zielsequenz. Anschließend bestückte ProteinMPNN dieses Gerüst mit spezifischen Aminosäuren, die sowohl die Faltung des Proteins als auch die Funktion des katalytischen Zentrums und die Bindung an die Zielsequenz gewährleisten sollten.
Ergebnisse und Wirksamkeit
Der Designprozess wurde mehrfach wiederholt; für die Cysteinprotease wurden beispielsweise 12 verschiedene Grundgerüste mit 69 Aminosäuresequenzen getestet. Für die Zinkprotease wurden 135 Designs evaluiert. Die generierten Proteine wurden mit AlphaFold3 auf ihre Struktur hin überprüft, um sicherzustellen, dass es sich um neuartige Designs handelte und nicht um bereits bekannte Strukturen. Bei der Cysteinprotease zeigten 13 von 69 Designs (19 Prozent) eine katalytische Aktivität, wenn auch geringer als das Hefe-Enzym. Bei der Zinkprotease war der Erfolg höher, wenn die Platzierung eines Wassermoleküls als Design-Constraint berücksichtigt wurde: 35 von 38 Designs zeigten hier Aktivität. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial von KI-Tools, maßgeschneiderte Proteine mit spezifischen Funktionen zu entwickeln.
Thema: Technologie / KI allgemein. Quelle/Inspiration: Ars Technica.